电影《木乃伊女士的诅咒》扔观众回到了古埃及时代。在那个时候，艾西斯（Isis）和奥西里斯（Osiris）统治着整个国家，带给人们幸福和和平。然而，有一个人并不为他们的幸福快乐，那就是塞特（Set），一个嫉妒心重的男人。为了篡夺奥西里斯的王位，他杀害了奥西里斯。艾西斯利用黑魔法试图让奥西里斯复活，但被塞特发现了。塞特残忍地将奥西里斯的身体切成碎片，并将这些碎片埋藏在国家的不同地方，这样艾西斯再也无法将她的丈夫复活。艾西斯发誓要为奥西里斯的死复仇，并与他一同统治所有世界。

故事的背景转到了现代，六位大学生凯尔（Kyle）、达斯汀（Dustin）、菲利西亚（Felicia）、杰伊（Jay）、塞琳娜（Serena）和艾米（Amy）正在修读考古学的最后一门课程，为毕业做准备。他们的最后一项任务是与他们的老师、教授席尔兹（Professor Shields）和世界著名埃及学家纳西尔博士（Dr. Nasir）一起揭示和记录博物馆的新收藏品。然而，在一个晚上，他们不慎唤醒了艾西斯失落灵魂的古老力量，引发了她对这群人的愤怒。随着学生们一个个神秘失踪，他们必须团结一致，阻止艾西斯的复仇之怒。