故事开始于一个高科技生物实验室，外太空的实验装置出现了问题，导致三个实验管装有化学药物的陨落回地球。这些实验管分别降落在美国的三个不同地区的荒郊野外，被三只不同的动物吸入体内。这些动物分别是圣地亚哥动物园的一只白化病猩猩乔治、佛罗里达沼泽地中的一条鳄鱼以及怀俄明州的一只狼。经过吸入药物后，它们都发生了剧变，变成了巨大的怪兽。 戴维斯·欧寇耶（道恩·强森饰）是乔治猩猩的照顾者，他一直陪伴乔治长大。然而，他突然发现好朋友的性情发生巨大变化，而且体型也急剧增大。与此同时，三只巨兽神秘地开始向着美国芝加哥进发，沿途大肆破坏，威胁到了人们的生命安全。 为了对抗这一威胁，戴维斯与女科学家凯特·寇德威（娜奥米·哈里斯饰）和探员哈维·拉塞尔（杰弗里·迪恩·摩根饰）联手合作。他们不仅要面对巨大怪兽，还要找出这次变异的原因。戴维斯不得不尝试唤醒乔治猩猩的本性，与其联手，共同对抗其他两只无坚不摧的怪兽，以拯救人类文明。
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